Alcances para demostrar la Intercambiabilidad de Medicamentos

El día 28 de febrero del 2020; Jazminy Morote, nuestra Especialista en Asuntos Regulatorios participó en representación de SCR Consultores sede Perú en la Reunión Técnica: “Alcances para demostrar la Intercambiabilidad de Medicamentos”, la cual fue convocada por la DIGEMID y realizada en el Auditorio del Colegio Químico Farmacéutico Departamental de Lima (CQFDL).

Los objetivos de la reunión fue dar a conocer los alcances de la implementación del  D.S. N° 024-2018-SA: “Reglamento de Intercambiabilidad de Medicamentos”, para contribuir al proceso de implementación en Perú  del reglamento, dar a conocer las diferentes formas de demostrar la intercambiabilidad de medicamentos de síntesis química, brindar alcances técnicos y métodos de los diferentes estudios para demostrar intercambiabilidad y potenciar la cooperación, colaboración y comunicación entre la DIGEMID y los titulares de los registros sanitarios.

Los temas de la reunión se desarrollaron todo el día en diferentes etapas, contando con diversos ponentes que desarrollaron temas técnicos como regulatorios.

La reunión empezó con las palabras de bienvenida de la Med. Q.F. Ysabel Gutierrez quien mencionó que la promulgación del reglamento de intercambiabilidad está sustentada en la R.M. N° 1240-2004/MINSA “Política Nacional de Medicamentos”, en la Ley N° 29459 “Ley de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios”, en sus artículos 4°, 10° y 20°  y en el D.S. N° 016-2011-SA  “Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios y sus modificatorias”. Agregándose que la promulgación del citado reglamento, en comparación cronológica con otros países de la región, el Perú ha sido uno de los últimos países en promulgarla.

Asimismo se acotó que la autoridad Nacional de Salud de Perú se ha basado en los principios de Criterio de Riesgo Sanitario, Empleo de métodos in vivo e in vitro para demostrar equivalencia terapéutica y, el criterio de gradualidad para promulgar el D.S. N° 024-2018-S.A.

A continuación, para una mayor referencia se mencionan los principales alcances brindados en cada tema expuesto.

Comparabilidad de la calidad-equivalencia farmacéutica

La serie de ponencias empezó con el tema “Comparabilidad de la calidad-equivalencia farmacéutica”, la cual estuvo a cargo de la Blga. Mg. María Salas Arruz (Lab. Hypatia), quien recalcó que primero se debe tener claro que en Perú se tiene tres tipos de medicamentos: “Medicamento Innovador”, el cual puede estar denominado como DCI (Denominación Común Internacional) o nombre de marca, éste es al cual se le ha realizado estudios pre-clínicos y clínicos, entre ellos estudios de biodisponibilidad, sirve de referencia en estudios de bioequivalencia. También se tiene al “Medicamento copia con Marca”, son multifuentes y poseen nombre comercial que tiene que demostrar ser Bioequivalente (Intercambiable) y al “Medicamento Copia sin marca” que son los medicamentos genéricos según la definición de la OMS que tienen que demostrar ser bioequivalentes para ser denominado Intercambiable.

Asimismo, se señaló que en términos del D.S. N° 024-2018-SA “Reglamento de Intercambiabilidad de Medicamentos”, para que un medicamento sea denominado Intercambiable en Perú se debe demostrar que sea equivalente terapéutico con un medicamento de referencia. Para determinar ello, primero se debe establecer si es un medicamento Equivalente Farmacéutico o Alternativa Farmacéutica. Un equivalente Farmacéutico tiene la característica de ser el mismo principio activo, igual cantidad de activo, igual forma de presentación farmacéutica y se administra por la misma vía de administración que un medicamento de referencia, mientras que una Alternativa Farmacéutica tiene el mismo principio activo, igual cantidad de activo, diferente forma farmacéutica (ejemplo tabletas vs cápsulas) o puede diferir en la composición química (sales), y se administran por la misma vía de administración que un medicamento de referencia. Una vez establecido si es equivalente farmacéutico o Alternativa Farmacéutica se realiza la equivalencia terapéutica propiamente dicha, la cual se determina mediante: Estudios clínicos o Estudios farmacocinéticas de bioequivalencia o Estudios farmacodinámicos o Estudios “in  la vitro” Bioexención-Perfiles de Disolución.

Adicionalmente se mencionó que según la normativa, el producto de referencia lo establecerá la Autoridad Nacional de Medicamentos, el mismo que podrá ser adquirido por los centros de investigación o el solicitante del registro sanitario, demostrando la trazabilidad del producto (demostrar donde se compró). Finalmente, se mencionó que no existen guías internacionales completas que brinden todos los detalles para desarrollar estudios de equivalencia terapéutica, una de las guías con más información es la brindada por ANVISA de Brasil. Por ejemplo, si se desea demostrar estudios de equivalencia farmacéutica, donde se debe realizar estudios de control de calidad al medicamento de referencia y al multifuente, la duda para los centros de investigación o el solicitante del registro sanitario,  será el método a emplear.  Considerando que el fabricante del medicamento de referencia no brindará al fabricante del genérico el método, se mencionó que ante estos casos se puede usar los métodos farmacopeicos, en el caso que el producto se encuentre en farmacopea, pero con previa verificación del método, o empleando un método propio, con previo informe de la validación de la técnica analítica.

Perfiles de disolución para demostrar la intercambiabilidad

La reunión prosiguió con el tema “Perfiles de disolución para demostrar la intercambiabilidad” por parte del Q.F. Dr. Luis Enrique Moreno Exebio del Centro Nacional de Control de Calidad del INS, quién inició su ponencia estableciendo las definiciones de: Solubilización, señalando que ésta es el proceso por el cual una sustancia pura se disuelve, mientras que la Disolución, es el proceso por el cual una sustancia impura (fármaco con excipientes) se disuelve. Asimismo, enfatizó que para llevar estudios de disolución con fines de demostrar intercambiabilidad se debe tener en cuenta las variables que afectan la velocidad de disolución, como son las características del IFA, composición del producto, efecto de la estabilidad y proceso de fabricación. Principalmente se recalcó que este tipo de estudios sirven como guía para el desarrollo de nuevas formulaciones y procesos de fabricación, ayuda a seleccionar excipientes, sirve para caracterizar la calidad del producto durante las diferentes etapas de desarrollo, sirve para controlar la calidad de lote a lote, sirve para evaluar la estabilidad del producto, cumplir los requisitos compendiales. Para fines de demostrar intercambialidad, los estudios de disolución entran como parte del estudio de equivalencia in vitro mencionado en partes del  D.S. N° 024-2018-SA “Reglamento de Intercambiabilidad de Medicamentos”, que es un ensayo de disolución que incluye la comparación del perfil de disolución entre el producto multifuente y el de referencia, en tres medios con pH 1.2, pH 4.5 y pH 6.8. Finalmente, se comentó que dentro del Centro Nacional de Control de Calidad del INS se han realizado diversos estudios de equivalencia in vitro, de los cuales la mayor parte de ellos no han sido publicados, mientras que los publicados se encuentran en la revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Pública.

Autorizaciones de Estudios de bioequivalencia

La siguiente ponencia fue llevada a cabo por la Méd. Claudia Zegarra (OGITT-INS), la que tocó el tema “Autorizaciones de estudios de bioequivalencia”, según el D.S. N° 024-2018-SA “Reglamento de Intercambiabilidad de Medicamentos” se pueden realizar estudios de equivalencia in vivo en Perú, en un centro de investigación autorizado e inscrito en el registro de centros de investigación del INS para la realización del ensayo clínico, los protocolos serán autorizados por el INS y deben contar con opinión técnica de la DIGEMID, en base a ello se señaló que se debe tener en cuenta los requisitos para realizar ensayos clínicos en Perú, los cuales se encuentran mencionados en el artículo 68° del D.S. N° 021-2017/SA “Reglamento de Ensayos Clínicos”, así como los requisitos para apertura de centro de investigación.

Verificación a Centros de Investigación

La posterior ponencia fue sobre “Verificación a Centros de Investigación” por el  Méd. Hernán Sanabria (OGITT-INS), quién señaló que para el registro de un Centro de Investigación se sigue una serie de pasos, primero se presenta la solicitud para el registro de Centros de Investigación para ensayos clínicos, segundo se da la realización de una visita de inspección y finalmente la emisión de constancia de registro e inscripción en el  registro de Centros de Investigación REPEC. Se informó que actualmente en Perú,  el 70% de Centros autorizados se encuentran activos, el 26% se encuentran cancelados y el 4% se encuentran inactivos para nuevos ensayos clínicos, también a nivel nacional el 80% de centros autorizados corresponden a Lima y Callao, mientras que el 20% se encuentran en provincias. Además se señaló, que cuando se realiza la inspección se levanta un acta de inspección, siendo que las principales observaciones han sido:

1. No se encuentran documentos requeridos en la ficha de verificación,
2. Se encuentra el convenio con la institución de salud para brindar servicios de atención de emergencias y hospitalización con vigencia vencida,
3. Se encuentra el convenio para el recojo y tratamiento de residuos sólidos por terceros con vigencia vencida,
4. Las constancias y etiquetas de calibración de equipos se encuentran con vigencia vencida,
5. Manual de procedimientos incompletos,
6. No se encuentran planes de capacitación,
7. Limitaciones de espacio y apoyo para constituir un centro,
8. No se cuentan con medio de transporte en caso necesario,
9. Se encuentran medicamentos e insumos de coche paro de emergencias con fecha de expiración vencidas,
10. Falta de códigos de alerta para la atención de emergencias.

Los cuales se debe tener en cuenta al realizar ensayos clínicos en Perú.

Estudios de Bioequivalencia

Seguidamente se expuso el tema “Estudios de Bioequivalencia” por el Q.F. Mg. Luis F Lens Sardón de la Universidad San Martín de Porres, quién señaló que en el flujograma de estudios de bioequivalencia participan el patrocinador y el centro de bioequivalencia, así como que se debe determinar el costo del estudio considerando el diseño del estudio, número de sujetos de investigación y número de puntos de colecta. Principalmente recalcó que estos estudios son aleatorios tipo cruzado (cross over) 2×2, y también el diseño de estudio con grupos paralelos. Para realizar los estudios primero se debe redactar el protocolo de estudio, la redacción del consentimiento informado, y el manual del investigador. Asimismo se consideró, que la compra de medicamentos genéricos y referencia, se tramita ante DIGEMID. Dentro de las etapas del ensayo, se recalcó que la más difícil y crucial es el reclutamiento de voluntarios, siendo que muchos de ellos no asisten al momento de internamiento para vigilancia de toma del medicamento, por esto se prevé un número más alto de voluntarios para no arriesgar el estudio en sus diversas etapas.

Formas farmacéuticas que no requieren Estudios de Intercambiabilidad

Posteriormente la Med. QF. Ysabel Gutierrez, Miembro del Área de Eficacia y Seguridad de la DIGEMID, expuso el tema Formas Farmacéuticas que no requieren estudios de intercambiabilidad, quien señalo que este tipo de formas farmacéuticas  están señaladas en el artículo 27° del Reglamento de Intercambiabilidad, por ejemplo medicamentos parenterales como una solución acuosa, jarabes, elixires y tinturas, polvos que deban reconstituirse como una solución.  También se informó que para hallar mayor información podemos buscar en: Fichas de los países de alta vigilancia sanitaria,  las guías para la Industria de la Agencia Health Canada, las monografías de la página Internacional Pharmaceutical Federation Home, entre otros. Además se indicó, que con este tipo de estudio ya no es necesario llevar a cabo estudios in vivo u in vitro. Así se mencionó que el informe debe detallar, los resultados de la comparación de las propiedades fisicoquímicas del producto de prueba con el producto de referencia los cuales deben ser esencialmente los mismos (resultados dentro de ±10%), los resultados fuera de estos rangos deben justificarse.

 Alcances de la implementación del Reglamento

El Q.F. Mg. David Salirrosas, miembro del  Área de Eficacia y Seguridad de la DIGEMID brindó los alcances de la implementación del reglamento, dentro de los cuales detalló:

• Los miembros del equipo de eficacia y seguridad han estado recibiendo capacitaciones por otras agencias sanitarias de la región, así como han hecho pasantías en el centro nacional de control de calidad de medicamentos del INS.
• DIGEMID ha adquirido la licencia de programa estadístico para validar los resultados presentados en los estudios de equivalencia. (WINNONLIN).
• DIGEMID ha elaborado procedimientos internos ISO en relación a opinión sobre estudios de bioequivalencia.
• DIGEMID ha mantenido reuniones con OGITT y el centro nacional de control de calidad del Instituto Nacional de Salud.
• DIGEMID permanentemente está absolviendo consultas técnicas ingresadas por mesa de partes, así como brindando citas a los administrados.
• DIGEMID ha emitido una lista de medicamentos de referencia, así también enfatizó que los productos de referencia que no se encuentren en la lista, pueden ser solicitados por los administrados por mesa de partes a través de una carta a DIGEMID para que se le indique qué producto de referencia aplicaría a su producto.
• En la página web de DIGEMID se ha implementado la sección de preguntas frecuentes, consultas sobre estudios de intercambiabilidad, así como se han implementado formatos, estos formatos se deben presentar por mesa de parte. Además ver link: http://www.digemid.minsa.gob.pe/Main.asp?Seccion=1048
• Asimismo, recalcó que los titulares de registro que de manera voluntaria o resultado de una actualización deseasen presentar estudios de equivalencia terapéutica lo pueden presentar como un trámite de cambio mayor, adicionando los estudios de intercambiabilidad, y también el proyecto de rotulado, ficha e inserto.
• Para la importación de productos en investigación para realizar los estudios de equivalencia terapéutica in vivo o in vitro en el Perú se debe considerar presentar ante DIGEMID el trámite de autorización excepcional para la fabricación importación de productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios sin registro sanitario o en condiciones no establecidas en el registro sanitario, para fines exclusivos de investigación cumpliendo los requisitos que se establecen en el procedimiento N° 115 del TUPA vigente según corresponda y considerar una carta modelo de autorización de importación de productos para fines exclusivos de investigación de estudios de equivalencia terapéutica in vitro. Más detalles se pueden hallar en la lista de preguntas frecuentes de DIGEMID, la pregunta número 17. Ver link: http://www.digemid.minsa.gob.pe/main.asp?Seccion=852#medcientotrece
• DIGEMID viene trabajando en el nuevo listado de medicamentos que tendrán que presentar estudios de equivalencia de manera obligatoria.
• Actualmente en el Perú hay 2 medicamentos que tienen la denominación de Intercambiable.
• Actualmente en la DIGEMID se tiene 13 solicitudes de registro, que están aplicando a ser medicamentos intercambiables, de los cuales 4 son de exigencia obligatoria y 9 voluntarios.

 Certificación en BPM y BPL e inspecciones para la realización de estudios in vitro

Finalmente el  Q.F. Juan José Villegas Campos, Miembro de la Unidad Funcional de Laboratorios DICER de la DIGEMID informó que el Reglamento de Intercambiabilidad tiene nexo con los requisitos de BPM y BPL solicitados por la misma DIGEMID, dado que la realización de los estudios de equivalencia terapéutica in vitro o bioexenciones pueden realizarse en el CNCC del INS, laboratorios de la red nacional de laboratorios de control de calidad, laboratorios fabricantes nacionales certificados en BPM o BPL,  laboratorios nacionales con BPL que se dediquen exclusivamente a control de calidad y laboratorios nacionales que se dediquen exclusivamente a realizar estudios in vitro. Así enfatizó que para solicitar las mencionadas certificaciones debemos tener en cuenta el D.S. N° 014-2011 y sus modificatorias: Reglamento de Establecimientos Farmacéuticos, así como los manuales de BPM y BPL.

Considerando  todos los alcances brindados en esta reunión podemos rescatar que el requisito de intercambiabilidad de medicamentos se irá ampliando de forma obligatoria a más medicamentos, adicionalmente se debe considerar las guías internacionales para un mayor alcance y/o referencia  de la ejecución de estos estudios, así como el reglamento de ensayos clínicos.